β-glucani, linfociti B e TLS – nuove prospettive nell’immunomodulazione antitumorale

Dr.ssa Stefania Cazzavillan

Biologa molecolare, Spec. Genetica, Medicina Funzionale e Integrativa, esperta in Micoterapia. Prof. contratto Università di Milano, Com. scientifico “Integrative Medicine Research Group” (IMRG), AFIM Health Academy (Geneve) scientific committee member, docente IMN e ATNO (CNR Bologna)

Dall’immunità innata alla costruzione di una risposta immunitaria antitumorale locale

I β-glucani rappresentano una classe eterogenea di polisaccaridi naturali presenti nella parete cellulare di funghi e lieviti e, con caratteristiche strutturali differenti, in altri organismi vegetali. Nell’ambito dell’oncologia integrativa, l’interesse nei confronti dei β-glucani deriva principalmente dalla loro capacità di interagire con specifici pattern recognition receptors (PRR) espressi dalle cellule del sistema immunitario innato, in particolare Dectin-1 e complement receptor 3 (CR3). Questa interazione può modificare profondamente l’attività funzionale di monociti, macrofagi, neutrofili e cellule dendritiche e rappresenta uno dei principali presupposti biologici dell’impiego dei β-glucani come immunomodulatori.

La comprensione dei loro effetti antitumorali si è tuttavia progressivamente ampliata. Il paradigma secondo cui i β-glucani agirebbero prevalentemente sull’immunità innata appare oggi incompleto. Evidenze sperimentali recenti suggeriscono infatti un coinvolgimento diretto anche dell’immunità adattativa e, in particolare, dei linfociti B.

Uno studio pubblicato nel 2025 da Bai e collaboratori ha aggiunto un elemento particolarmente interessante a questo modello, dimostrando sperimentalmente, in un modello murino di Lewis Lung Carcinoma, che l’attivazione mediata dai β-glucani può promuovere la differenziazione dei linfociti B verso plasmacellule attraverso Dectin-1 e può potenziare la risposta antitumorale associata al blocco di PD-1.

Questi risultati suggeriscono quindi una possibile sequenza funzionale:

Questa prospettiva è particolarmente interessante perché introduce nel razionale dei β-glucani un elemento centrale dell’immunologia tumorale contemporanea: le tertiary lymphoid structures (TLS).

I β-glucani come modulatori dell’immunità innata

L’attività immunologica dei β-glucani dipende in misura rilevante dalla loro struttura molecolare, dalla solubilità, dal peso molecolare e dal pattern di ramificazione. I β-glucani dei funghi e dei lieviti caratterizzati prevalentemente da una struttura β-(1→3)/(1→6) possono essere riconosciuti da recettori dell’immunità innata, tra cui Dectin-1 e CR3.

Dectin-1 è un recettore lectinico di tipo C espresso soprattutto da cellule mieloidi quali monociti, macrofagi, neutrofili e cellule dendritiche. La sua attivazione innesca pathway intracellulari che coinvolgono, tra gli altri, Syk e CARD9 e determinano modificazioni della fagocitosi, della produzione di specie reattive dell’ossigeno, della secrezione di mediatori immunitari e della capacità di presentazione antigenica.

CR3, espresso in particolare sui neutrofili e su altre cellule mieloidi, rappresenta un ulteriore importante punto di interazione tra β-glucani e immunità antitumorale. La sua attivazione può contribuire alla capacità citotossica delle cellule innate nei confronti di cellule tumorali opportunamente opsonizzate.

Ne deriva un potenziamento funzionale dell’immunità innata che non dovrebbe essere interpretato semplicemente come un aumento aspecifico dell’infiammazione. Il fenomeno biologicamente più rilevante è piuttosto la possibilità di modificare la qualità della risposta immunitaria all’interno del microambiente tumorale, aumentando fagocitosi, presentazione antigenica e cooperazione tra compartimento mieloide e linfocitario.

A questo modello può inoltre essere affiancato il concetto di trained immunity (TRIM). Determinati β-glucani sono infatti tra gli stimoli sperimentali più studiati nella riprogrammazione metabolica ed epigenetica dell’immunità innata. La TRIM può determinare una risposta funzionale aumentata e persistente delle cellule mieloidi e dei loro progenitori in seguito a una successiva stimolazione.

Il possibile collegamento tra trained immunity, modificazione del microambiente tumorale e sviluppo di strutture immunitarie organizzate è biologicamente molto interessante, ma non deve essere confuso con una dimostrazione diretta che la TRIM indotta dai β-glucani determini necessariamente la formazione di TLS nell’uomo.

Il linfocita B: un nuovo bersaglio dell’azione dei β-glucani

Uno degli aspetti più innovativi dello studio di Bai et al. riguarda il coinvolgimento diretto dei linfociti B.

Tradizionalmente, l’attività dei β-glucani è stata descritta prevalentemente attraverso i loro effetti sulle cellule mieloidi. I dati sperimentali riportati dagli autori indicano invece che Dectin-1 è funzionalmente rilevante anche a livello dei linfociti B e che la sua attivazione da parte dei β-glucani favorisce la differenziazione verso plasmacellule.

L’importanza di questo meccanismo è stata verificata attraverso modelli nei quali Dectin-1 era assente selettivamente nei linfociti B. In questa condizione veniva meno l’aumento delle plasmacellule osservato in presenza del β-glucano, fornendo un’importante indicazione causale sul coinvolgimento dell’asse β-glucano–Dectin-1–linfocita B.

L’effetto non sembra quindi essere spiegabile esclusivamente come conseguenza indiretta dell’attivazione di macrofagi e cellule dendritiche.

L’attivazione dei linfociti B determina conseguenze potenzialmente rilevanti per l’immunità antitumorale: maggiore differenziazione plasmacellulare, incremento della produzione di immunoglobuline e potenziamento delle interazioni funzionali con il compartimento T.

Questo punto è particolarmente importante perché la concezione del ruolo dei linfociti B nel tumore è profondamente cambiata negli ultimi anni.

Il ruolo dei linfociti B nell’immunità tumorale

La presenza di linfociti B nel microambiente tumorale è stata a lungo considerata meno rilevante rispetto all’infiltrazione dei linfociti T citotossici. Tuttavia, questa interpretazione è eccessivamente semplicistica.

I linfociti B infiltranti il tumore possono svolgere numerose funzioni immunologiche. Oltre a differenziarsi in plasmacellule e produrre anticorpi, possono catturare antigeni attraverso il B-cell receptor, processarli e presentarli ai linfociti T attraverso molecole MHC di classe II. Possono inoltre produrre citochine e partecipare all’organizzazione della risposta immunitaria locale.

In determinate condizioni, quindi, il linfocita B agisce contemporaneamente come componente dell’immunità umorale e come cellula presentante l’antigene.

Il significato prognostico della presenza di cellule B nel tumore dipende tuttavia dal loro fenotipo, dallo stato di maturazione e dall’organizzazione spaziale. Non tutti gli infiltrati B sono necessariamente favorevoli. Una delle condizioni nelle quali la presenza dei linfociti B sembra acquisire particolare rilevanza antitumorale è la loro organizzazione all’interno delle TLS.

Tertiary lymphoid structures: veri e propri “linfonodi ectopici” nel tumore

Le tertiary lymphoid structures sono aggregati organizzati di cellule immunitarie che si sviluppano in tessuti non appartenenti agli organi linfoidi secondari convenzionali. Possono comparire in condizioni caratterizzate da stimolazione antigenica persistente, come infezioni croniche, patologie autoimmuni e tumori.

Nel contesto oncologico possono essere considerate, con una semplificazione utile dal punto di vista didattico, strutture simili a piccoli linfonodi costruiti direttamente all’interno o in prossimità del tumore.

Le TLS non rappresentano tuttavia una singola entità morfologica. Esiste un continuum che va da semplici aggregati linfocitari relativamente disorganizzati fino a strutture mature altamente organizzate.

Le TLS mature possono contenere compartimenti distinti ricchi di linfociti T e B, cellule dendritiche, cellule stromali specializzate e high endothelial venules (HEV), che facilitano il reclutamento dei linfociti dal circolo. Nelle forme maggiormente organizzate possono comparire veri e propri centri germinativi, cellule T follicular helper, plasmacellule e cellule B della memoria.

La formazione di un centro germinativo rappresenta un passaggio particolarmente importante. All’interno di questa struttura i linfociti B possono proliferare, subire maturazione dell’affinità e class switching delle immunoglobuline e differenziarsi verso plasmacellule e cellule B della memoria.

La TLS diventa così un sito nel quale può svilupparsi una risposta immunitaria adattativa direttamente in prossimità della neoplasia.

TLS e risposta antitumorale

La presenza di TLS mature modifica profondamente la topografia della risposta immunitaria. Normalmente l’antigene tumorale deve essere catturato dalle cellule presentanti l’antigene e trasportato verso gli organi linfoidi drenanti, dove vengono attivati i linfociti specifici. Le TLS consentono che almeno una parte di questo processo avvenga localmente.

Le cellule dendritiche possono catturare e presentare antigeni tumorali, mentre i linfociti T vengono attivati ed espansi in prossimità della lesione. Parallelamente, i linfociti B possono riconoscere antigeni, presentarli ai linfociti T, differenziarsi e produrre immunoglobuline.

Si crea quindi un circuito immunologico locale nel quale immunità innata, risposta T e risposta B possono cooperare.

Questa organizzazione spaziale può contribuire a spiegare perché, in numerose neoplasie, la presenza di TLS mature sia stata associata a una maggiore infiltrazione immunitaria e, in diversi contesti clinici, a una prognosi più favorevole e a una maggiore probabilità di risposta agli immune checkpoint inhibitors.

È tuttavia fondamentale evitare una lettura semplicistica secondo cui “più TLS equivale sempre a maggiore immunità antitumorale”. Il significato biologico dipende dalla maturità della struttura, dalla sua localizzazione, dalla composizione cellulare, dalla presenza di centri germinativi e dall’equilibrio tra popolazioni effettrici e regolatorie.

β-glucani, linfociti B e TLS: quale collegamento?

È proprio in questo scenario che i risultati di Bai et al. assumono particolare interesse.

Nel modello oncologico murino studiato, gli animali sono stati valutati in condizioni di controllo, trattamento con anti-PD-1 e combinazione anti-PD-1 più β-glucano. La combinazione ha prodotto un’attività antitumorale superiore rispetto all’anti-PD-1 utilizzato da solo.

Questo effetto è stato accompagnato da importanti modificazioni del compartimento B, tra cui un incremento dell’infiltrazione di linfociti B CD19⁺ nel microambiente tumorale, un aumento delle cellule B dei centri germinativi negli organi linfoidi valutati e un incremento della risposta immunoglobulinica.

I risultati supportano quindi un modello nel quale il β-glucano non agisce semplicemente come attivatore aspecifico dell’immunità, ma può contribuire a creare condizioni favorevoli a una risposta B maggiormente organizzata.

Il modello concettuale può essere rappresentato come:

A questo asse diretto sui linfociti B si affianca l’attività sulle cellule mieloidi. L’attivazione di macrofagi e cellule dendritiche può aumentare la presentazione antigenica e modificare il contesto citochinico e chemochinico del microambiente tumorale, favorendo il reclutamento e l’organizzazione delle cellule dell’immunità adattativa.

La formazione delle TLS è infatti regolata da una complessa rete di segnali che comprende chemochine linfoidi quali CXCL13, CCL19 e CCL21 e segnali appartenenti alla famiglia delle linfotossine. CXCL13 svolge un ruolo particolarmente importante nel reclutamento e nell’organizzazione del compartimento B, mentre CCL19 e CCL21 contribuiscono al reclutamento e alla compartimentalizzazione di cellule T e cellule dendritiche.

È quindi possibile ipotizzare un circuito nel quale l’attivazione dell’immunità innata e dei linfociti B favorisca progressivamente la trasformazione di un infiltrato immunitario disorganizzato in una risposta locale maggiormente strutturata.

Occorre tuttavia distinguere chiaramente l’evidenza sperimentale dall’interpretazione meccanicistica: il lavoro di Bai et al. fornisce evidenze importanti sul ruolo di Dectin-1 nei linfociti B e sulla sinergia con il blocco di PD-1, ma non consente da solo di attribuire ai β-glucani, in termini generali e soprattutto clinici, la capacità di indurre o maturare TLS attraverso l’intera sequenza CXCL13–CCL19–CCL21. Questo modello integra i risultati dello studio con la più ampia biologia nota delle TLS e deve pertanto essere presentato come un’ipotesi meccanicistica plausibile, non come un effetto clinicamente dimostrato dei β-glucani.

β-glucani e checkpoint inhibitors: razionale per una sinergia

Il rapporto tra TLS e immunoterapia è di particolare interesse.

Il blocco di PD-1/PD-L1 rimuove uno dei principali segnali inibitori che limitano l’attività dei linfociti antitumorali, ma la sua efficacia dipende dall’esistenza di una risposta immunitaria tumorale sufficientemente sviluppata. La presenza di strutture linfoidi organizzate può rappresentare un indicatore di un microambiente nel quale esistono cellule immunitarie capaci di essere riattivate dal checkpoint blockade.

Da questa prospettiva, i β-glucani e gli anti-PD-1 potrebbero intervenire su livelli complementari della risposta.

Il β-glucano può potenziare componenti dell’immunità innata e, secondo i risultati sperimentali discussi, favorire l’attivazione e la differenziazione del compartimento B attraverso Dectin-1. Il checkpoint inhibitor agisce invece rimuovendo un freno immunologico fondamentale. L’associazione potrebbe pertanto risultare più efficace del solo blocco di PD-1 quando il β-glucano contribuisce a creare un microambiente immunologicamente più competente.

Nel modello di Lewis Lung Carcinoma riportato da Bai et al., questa ipotesi trova un supporto sperimentale: la combinazione β-glucano più anti-PD-1 è risultata superiore all’anti-PD-1 da solo nel controllo della crescita tumorale.

Il dato è particolarmente interessante dal punto di vista dell’oncologia integrativa, ma richiede una precisazione essenziale: si tratta di evidenze precliniche e non costituiscono di per sé la dimostrazione che la supplementazione con β-glucani migliori l’efficacia degli anti-PD-1 nei pazienti oncologici. Dose, struttura del β-glucano, biodisponibilità, formulazione, tipo tumorale, timing rispetto all’immunoterapia e caratteristiche immunologiche del paziente sono variabili che impediscono di trasferire automaticamente il risultato sperimentale alla pratica clinica.

Dalla trained immunity alle TLS: un modello integrato

Inserendo questi dati nel più ampio contesto della trained immunity, emerge un modello particolarmente interessante per comprendere il potenziale ruolo dei β-glucani in oncologia.

Una prima componente riguarda la riprogrammazione dell’immunità innata. I β-glucani possono indurre modificazioni metaboliche ed epigenetiche nelle cellule mieloidi e nei loro progenitori, generando una risposta secondaria più efficiente. Nel tumore ciò potrebbe tradursi in una maggiore capacità fagocitaria, una migliore presentazione antigenica e una diversa produzione di mediatori immunitari.

Una seconda componente è rappresentata dall’effetto sul compartimento B attraverso Dectin-1, evidenziato dal lavoro di Bai et al.

Una terza componente riguarda l’organizzazione spaziale della risposta. Quando il microambiente tumorale acquisisce segnali chemochinici appropriati, linfociti B e T, cellule dendritiche e cellule stromali possono organizzarsi progressivamente in TLS.

Si può pertanto strutturare una ipotesi biologica, caratterizzata dalla sequenza:

β-glucani → immunità innata/TRIM + attivazione B Dectin-1-dipendente → maggiore presentazione antigenica e cooperazione immunitaria → microambiente favorevole all’organizzazione linfoide → TLS → risposta adattativa locale → possibile maggiore sensibilità al checkpoint blockade.

Il valore di questo modello consiste soprattutto nel superare la separazione tradizionale tra immunità innata e adattativa.

I β-glucani potrebbero agire a monte della risposta, mentre le TLS rappresenterebbero uno dei possibili livelli più avanzati della sua organizzazione locale.

Implicazioni per l’oncologia integrativa

Queste osservazioni modificano significativamente il modo in cui può essere presentata la micoterapia o, più precisamente, l’impiego di preparazioni contenenti β-glucani nel contesto oncologico.

Il concetto di “stimolazione del sistema immunitario” è infatti troppo generico e scientificamente poco informativo. L’immunità tumorale non deve essere semplicemente aumentata: deve essere orientata, coordinata e spazialmente organizzata.

Un intervento immunomodulante potenzialmente utile dovrebbe favorire il riconoscimento dell’antigene tumorale, migliorare la funzione delle cellule presentanti l’antigene, sostenere il reclutamento delle popolazioni effettrici e facilitare la cooperazione tra immunità innata, linfociti B e linfociti T senza promuovere un’infiammazione sistemica indiscriminata.

La biologia delle TLS offre, in questo senso, un paradigma particolarmente efficace. Il possibile obiettivo non è semplicemente ottenere “più cellule immunitarie” nel tumore, ma favorire un microambiente nel quale queste cellule siano funzionalmente competenti e organizzate.

Il dato secondo cui i β-glucani possono interagire direttamente con Dectin-1 sui linfociti B amplia ulteriormente questo paradigma. I linfociti B non rappresentano più soltanto produttori terminali di anticorpi, ma una componente dinamica della risposta antitumorale capace di presentare antigeni, interagire con i linfociti T, partecipare ai centri germinativi e contribuire alla costruzione di una memoria immunologica locale.

Conclusioni

Le evidenze emergenti suggeriscono che il ruolo immunologico dei β-glucani in oncologia sia più complesso della tradizionale attivazione di macrofagi e neutrofili.

Accanto alla modulazione dell’immunità innata, il lavoro di Bai et al. identifica un asse β-glucano–Dectin-1–linfocita Bcapace di favorire la differenziazione plasmacellulare e di contribuire al potenziamento della risposta antitumorale in un modello preclinico, particolarmente quando associato al blocco di PD-1.

Questi risultati acquisiscono ulteriore significato se inseriti nella moderna comprensione delle tertiary lymphoid structures. Le TLS rappresentano siti organizzati nei quali presentazione antigenica, attivazione T, maturazione B, produzione anticorpale e sviluppo della memoria immunologica possono avvenire direttamente in prossimità del tumore.

Il modello emergente può quindi essere sintetizzato come una progressione dall’attivazione immunitaria alla sua organizzazione: i β-glucani possono intervenire sull’immunità innata e sul compartimento B; il microambiente immunologicamente attivo può creare condizioni favorevoli all’organizzazione linfoide; le TLS mature possono infine sostenere una risposta adattativa locale più coordinata e potenzialmente più sensibile agli immune checkpoint inhibitors.

Per l’oncologia integrativa questo costituisce un razionale biologico di notevole interesse, ma non deve essere trasformato prematuramente in una conclusione terapeutica. La dimostrazione preclinica della sinergia β-glucano/anti-PD-1 e il collegamento biologico con linfociti B e TLS rappresentano un’area di ricerca promettente, mentre l’efficacia clinica di specifiche supplementazioni con β-glucani nel potenziamento degli immune checkpoint inhibitors richiede ancora studi clinici adeguatamente disegnati.

Il messaggio scientificamente più corretto è quindi che i β-glucani non sembrano limitarsi ad “attivare” l’immunità: potrebbero contribuire a collegare immunità innata e adattativa, modulando il compartimento B e creando condizioni favorevoli a una risposta antitumorale localmente organizzata. Le TLS rappresentano uno dei possibili punti di convergenza di questo processo.

Reference: Bai, Y., Ding, J., He, L., Zhu, Z., Pan, J., & Qi, C. (2025). β-Glucan induced plasma B cells differentiation to enhance antitumor immune responses by Dectin-1. BMC immunology, 26(1), 2.